乙肝疫苗，三針保一生？

按照0、1、6三針方案正規(guī)接種乙肝疫苗已經(jīng)成為人們的共識，同時也取得了巨大的社會效益，使我國乙肝病毒感染率逐年下降。然而，很多人仍然有疑問：接種乙肝疫苗到底能“管”多長時間？要不要、什么時候去打“加強(qiáng)針”？

關(guān)于乙肝疫苗有效保護(hù)時間的問題，爭論由來已久。研究表明，采用乙肝疫苗免疫后機(jī)體內(nèi)抗體水平的確隨時間延長而逐漸降低，有報道指15年后已有超過50%的個體體內(nèi)無法檢出乙肝表面抗體。一項來自臺灣的研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒接種乙肝疫苗后15-18年，63%的受種者體內(nèi)已無保護(hù)性抗體。我國2015版《慢性乙肝防治指南》這樣說：接種乙肝疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年。

這是不是意味著12年后有機(jī)體有可能喪失針對乙肝的保護(hù)作用嗎？是不是意味著必須要強(qiáng)化免疫？并非如此。國際衛(wèi)生組織的立場文件指出，雖然目前對乙肝疫苗接種后防止HBV感染的具體持續(xù)時間尚不明確，但也并沒有令人信服的證據(jù)表明需要在常規(guī)免疫中增加乙肝疫苗免疫針次。前述臺灣的研究也發(fā)現(xiàn)，雖然受種者體內(nèi)已無法檢出表面抗體，但對于降低表面抗原陽性率仍然有極高的效力。2015版指南也提出，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。這豈不是相互矛盾？

其實并不矛盾。一句話總結(jié)：雖然接種疫苗后抗體水平隨時間延長會逐漸降低甚至消失，但一般人群接種乙肝疫苗并曾產(chǎn)生抗體并不需要定期監(jiān)測抗體水平，也不需要在任何時間強(qiáng)化免疫。原因基于以下證據(jù)：1. 接種乙肝疫苗后機(jī)體持續(xù)性產(chǎn)生保護(hù)性抗體是因為體內(nèi)產(chǎn)生了記憶性B細(xì)胞，這種細(xì)胞有兩個特點，一是長壽，二是再次受到同樣的刺激會迅速擴(kuò)充軍隊(增殖)，產(chǎn)生大量效應(yīng)細(xì)胞(漿細(xì)胞)分泌抗體從而有效發(fā)揮保護(hù)作用；2.一般人群通常不存在短時間內(nèi)接觸大量病毒的途徑，縱使體內(nèi)預(yù)存抗體很少，往往也能有效保護(hù)；3.少量病毒的接觸，不僅不會造成有效感染，反而會引起免疫回憶反應(yīng)，從而強(qiáng)化預(yù)防作用；4.乙肝對于成年人并沒有威脅。

知名博友@白衣山貓 近日曾發(fā)微博，檢查乙肝五項發(fā)現(xiàn)全陰，認(rèn)為作為高危人群應(yīng)該加強(qiáng)免疫，不少專業(yè)人員表示了反對，也有中立意見，如@疫苗與科學(xué)，我卻表達(dá)了贊同意見。這是不是又一次矛盾呢？

說明白這個問題，首先要看什么是高危人群以及高危人群區(qū)別于一般人群的特點。我定義的高危人群主要有兩類，一是有機(jī)會在短時間內(nèi)暴露于大量乙肝病毒的人群，包括部分醫(yī)務(wù)工作者、經(jīng)常接受輸血或血制品者、經(jīng)常接觸血液的人員、靜脈注射毒品者、乙肝病毒感染者的配偶等等；二是免疫力低下者，包括免疫缺陷病患者、艾滋病患者、惡性腫瘤接受放化療者以及各種原因應(yīng)用激素和免疫抑制劑者。

對于第一類人群，如@疫苗與科學(xué) 所說，雖說是高危人群，但實際的風(fēng)險未必有想象的那么高。問題其實是：如果有足夠多量的病毒同時進(jìn)入體內(nèi)，抗體水平低于10mIU/ml或者檢測不到的情況下，機(jī)體是不是能夠從容應(yīng)付。對于這個問題，我的確心存疑慮。原因如下：1.中和抗體的保護(hù)作用并不是無限的，病毒進(jìn)入體內(nèi)首先由固有免疫和預(yù)存抗體對付，但預(yù)存抗體過少，這一關(guān)顯然靠不??；2.記憶性B細(xì)胞的增殖是近指數(shù)曲線的，如果預(yù)存記憶性B細(xì)胞過少，到達(dá)增殖平臺期的時間就會越長，超過病毒廣泛侵入肝細(xì)胞的時間，則喪失預(yù)防作用；3.不是說記憶性B細(xì)胞是長壽的嗎？為什么會過少呢？長壽并不是永生，并不是說記憶性B細(xì)胞不會消耗。維持足夠的針對乙肝表面抗原的記憶性B細(xì)胞庫，需要一種濾泡樹突狀細(xì)胞，這種細(xì)胞捕獲乙肝表面抗原維持持續(xù)刺激，才能使B細(xì)胞庫維持足夠的細(xì)胞數(shù)量，而通過疫苗免疫使濾泡樹突狀細(xì)胞捕獲的抗原顯然是會逐漸消耗殆盡的；4.乙肝的預(yù)防，細(xì)胞免疫一般很難發(fā)揮作用，原因有二，一是做過乙肝細(xì)胞免疫的人都會知道，乙肝的細(xì)胞免疫(CTL反應(yīng))非常之弱，弱到采用相當(dāng)靈敏的酶聯(lián)免疫斑點實驗都很難檢測的出，二是細(xì)胞免疫通常只針對胞內(nèi)病毒，而一旦乙肝病毒侵入肝細(xì)胞則開始了臨床病程，細(xì)胞免疫再發(fā)揮作用也只是治療作用而非預(yù)防了。由于以上的擔(dān)憂，加之乙肝疫苗應(yīng)用的低成本性，我建議以上高危人群應(yīng)考慮強(qiáng)化免疫，以增加安全系數(shù)。當(dāng)然，即使在以上高危人群未強(qiáng)化免疫，出現(xiàn)高危行為也不意味著一定會感染，但2015版指南仍建議抗體水平低于10mIU/ml者高危暴露后應(yīng)立即注射抗乙肝免疫球蛋白并同時接種乙肝疫苗。如果以上人群無法避免高危行為，提前強(qiáng)化免疫豈不更好？還能省下幾百塊錢乙肝免疫球蛋白的費用。

對于第二類人群，總體特點是免疫水平低下。機(jī)體在接觸乙肝病毒后往往無法充分、快速的誘導(dǎo)抗病毒免疫反應(yīng)，比如樹突狀細(xì)胞攝取、提呈抗原障礙，輔助性T細(xì)胞無法有效輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體(記憶性B細(xì)胞還需要TFH細(xì)胞的輔助)，B細(xì)胞增殖和活化障礙等等，而無法產(chǎn)生足夠抗體和致敏淋巴細(xì)胞，感染不易被預(yù)防甚至容易慢性化。但是，如果血循環(huán)中有足量的中和抗體，則可在第一時間清除病毒從而預(yù)防感染，所以對于這部分人群強(qiáng)化免疫以維持足夠抗體水平是必要的。但是，不幸的是，在免疫水平低下的階段，即使強(qiáng)化免疫，相當(dāng)個體仍無法產(chǎn)生足夠的抗體，因此控制高危行為、減少傳播風(fēng)險也是必要手段。