艾滋病合并結(jié)核病診治現(xiàn)狀

　艾滋病 (AIDS) 是由人類免疫缺陷病毒 (HIV) 引起的一種以免疫功能缺陷為主要表現(xiàn)的傳染病。機(jī)體感染 HIV 后經(jīng)過(guò)急性感染期、無(wú)癥狀期后，最后進(jìn)入 AIDS 期，臨床上患者主要表現(xiàn)為各種機(jī)會(huì)感染和腫瘤。其中，結(jié)核病 (TB) 是 AIDS 患者最為常見(jiàn)的機(jī)會(huì)感染之一，也是 AIDS 患者死亡的重要原因 [1]。相對(duì)于非 AIDS 患者，AIDS 合并 TB(AIDS/ TB) 患者的診治更為復(fù)雜 [2] ：HIV 與結(jié)核分枝桿菌(MTB) 之間存在相互影響；抗病毒治療 (antiretroviral therapy，ART) 和抗結(jié)核治療之間存在相互影響，藥物之間存在相互作用，藥物不良反應(yīng)可能增加 ；合并感染者在 ART 過(guò)程中還可出現(xiàn) TB 相關(guān)性免疫重建炎癥綜合征 (immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)，影響和干擾臨床診治。因此，臨床醫(yī)生需要重視 AIDS/TB 的特殊性，不可將用于普通 TB 患者的診治理論簡(jiǎn)單套用于合并感染患者中。本文就 AIDS/TB 患者的診治進(jìn)行介紹，強(qiáng)調(diào)合并感染者的特點(diǎn)及臨床診治中的特殊性。

1 AIDS 與 TB 的相互影響

  HIV 感染是 TB 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HIV 與 MTB 合并感染者比 HIV 陰性 MTB 感染者發(fā)生 TB 的危險(xiǎn)性顯著增加。AIDS 合并潛伏性結(jié)核感染 (LTBI) 者年活動(dòng)性 TB 發(fā)病率為 3%~16%，而非 AIDS 患者合并 LTBI 終生活動(dòng)性 TB 發(fā)病率為 5%[3-4]。在疾病進(jìn)展過(guò)程中，兩者相互影響，活動(dòng)性結(jié)核是 AIDS 病情加重的因子之一，HIV 是潛在 MTB 感染再激活或再感染的重要因素。

  TB 疫情因直接督導(dǎo)短程化療 (directly observed treatment short course chemotherapy，DOTS) 的廣泛實(shí)施而得到有效遏制，而近年來(lái) AIDS 疫情的蔓延導(dǎo)致 TB 疫情再次面臨嚴(yán)峻的形勢(shì)。TB 疫情的蔓延在很大程度上是 AIDS 疫情所推動(dòng) [5]。AIDS 疫情的蔓延導(dǎo)致了 TB 的流行和 TB 相關(guān)死亡，尤其是在非洲東部和南部地區(qū)。據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 發(fā)布的全球 TB 疫情報(bào)告，2012 年 13% 的 TB 患者為 HIV合并感染者，其中 75% 的合并感染病例來(lái)非洲 [6]。在 TB 患者中，非洲 TB 患者中合并 HIV 感染比例最高，2012 年在進(jìn)行了 HIV 檢測(cè)的 TB 患者中，43%的 TB 患者為 HIV 檢測(cè)陽(yáng)性。一項(xiàng)薈萃分析顯示， HIV 與 TB 合并感染率為 23.51%[7]，非洲、亞洲、歐洲、拉丁美洲和美國(guó) TB 與 HIV 合并感染率分別為31.25%、17.21%、20.11%、25.06% 和 14.84%，這些合并感染率與當(dāng)?shù)?HIV 流行率呈正相關(guān)，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)以 HIV 患者或 TB 患者來(lái)計(jì)算，合并感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此分析說(shuō)明 HIV 與 TB 合并感染是嚴(yán)重影響公眾健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

　　我國(guó)是 TB 高負(fù)擔(dān)國(guó)家。一項(xiàng)薈萃分析顯示，中國(guó)大陸 HIV 陽(yáng)性患者中 TB 的患病率為 7.2%，但在處于 AIDS 期的 HIV 患者中 TB 患病率為 22.8%[8]。盡管 ART 在臨床的廣泛應(yīng)用使 AIDS 機(jī)會(huì)感染明顯減少，但 TB 仍是我國(guó) AIDS 患者最為常見(jiàn)的機(jī)會(huì)感染之一，也是我國(guó) AIDS 患者死亡的重要原因 [1]。我們的一項(xiàng)調(diào)查表明我國(guó)新確診的 AIDS 患者中 TB 的患病率高達(dá) 30%( 未發(fā)表的數(shù)據(jù) )。TB 和 AIDS 是影響我國(guó)公眾健康的兩大傳染病，鑒于我國(guó)高 HIV 與 TB 合并感染率，臨床醫(yī)生應(yīng)注意在 HIV 患者和 TB 患者中篩查 HIV 與 TB 合并感染者。

2  AIDS/TB 的診斷

2.1  AIDS/TB 臨床特點(diǎn) AIDS 患者機(jī)會(huì)性感染譜與患者 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平有關(guān)，多數(shù)機(jī)會(huì)性感染發(fā)生于 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平極低者中。然而，AIDS 患者不論 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為多少均可并發(fā) MTB 感染 [9]。在 TB 流行區(qū)，部分 AIDS 患者在較高的 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)出現(xiàn) TB，而在 TB 發(fā)病率較低的地區(qū)，患者通常在 HIV 感染的晚期階段出現(xiàn) TB。TB 的臨床表現(xiàn)與 AIDS 患者免疫抑制程度有關(guān)。CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) >250×10-6/L 的 AIDS/TB 患者臨床表現(xiàn)與發(fā)生于非 HIV 感染 TB 的臨床表現(xiàn)類似，病變大多局限于肺部。CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) <200×10-6/L 患者易發(fā)生肺外結(jié)核或播散性疾病，當(dāng) CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) <50×10-6/L 時(shí)，肺外 TB( 結(jié)核性胸膜炎、心包炎及腦膜炎 ) 極常見(jiàn)。AIDS 患者累及多器官病變時(shí)應(yīng)考慮 TB 的可能。

　　發(fā)生于 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平極低 AIDS 患者的 TB 可出現(xiàn)嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病的表現(xiàn) ：高熱、病情快速進(jìn)展以及敗血癥表現(xiàn) [9]。這類發(fā)生于免疫極度抑制患者中的 TB 的影像學(xué)表現(xiàn)也有其特殊性 ：下葉、中葉、間質(zhì)性和粟粒性病變多見(jiàn)，而空洞少見(jiàn)；胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大多見(jiàn)，常伴縱隔受累，而肺門(mén)淋巴結(jié)腫大少見(jiàn) ；部分 AIDS/TB 患者，肺部影像學(xué)可完全正常 [9]。

 TB 的病理學(xué)表現(xiàn)也與患者免疫功能相關(guān) ：發(fā)生于免疫功能接近正常的患者，TB 可形成完整的肉芽腫性病變，而發(fā)生于免疫功能極度抑制的患者，肉芽腫病變形成較差甚至完全缺乏 [9]。

2.2  AIDS/TB 的診斷AIDS/TB 的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查、病理學(xué)檢查以及影像學(xué)檢查結(jié)果來(lái)進(jìn)行綜合判斷，尤其要注意發(fā)生 HIV 感染者的 TB 在臨床表現(xiàn)以及診斷方面有其自身特點(diǎn)，不能將一般 TB 的診斷方法簡(jiǎn)單地套用于 AIDS/TB 的診斷中，在進(jìn)行診斷時(shí)應(yīng)注意患者的免疫功能狀態(tài)，CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的患者的表現(xiàn)與普通 TB 患者類似，而 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)很低的患者常表現(xiàn)為肺外 TB。抗酸染色涂片和培養(yǎng)仍是確診 TB 的主要方法。

3  AIDS/TB 的治療

3.1  AIDS/TB 治療的復(fù)雜性AIDS/TB 的治療涉及到 ART 和抗結(jié)核治療，其治療遠(yuǎn)比單純 TB 患者復(fù)雜，合并感染者治療的復(fù)雜性主要表現(xiàn) ：(1) 抗病毒藥物與抗結(jié)核藥物存在著相互作用，如利福平 (RIF) 與非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTI) 或蛋白酶抑制劑 (PI) 之間的相互作用，影響抗結(jié)核和抗病毒療效。(2) 兩種疾病同時(shí)治療可能會(huì)降低治療的依從性，增加藥物的不良反應(yīng)。(3) 兩種疾病同時(shí)治療使患者的藥物負(fù)擔(dān)增加，毒副反應(yīng)疊加。(4)ART 是 AIDS 患者主要的治療措施，合并感染者接受 ART 后患者可能會(huì)出現(xiàn) IRIS，影響和干擾患者相關(guān)疾病的診治。(5)AIDS 合并分枝桿菌感染中很大一部分為非 MTB 感染，臨床上難以與 TB 相鑒別 [2]。

3.2  AIDS/TB 患者的抗結(jié)核治療AIDS 患者 TB 的治療原則與非 AIDS 患者相同，早期診斷和治療對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要 [2]。AIDS/TB 抗結(jié)核治療的最佳療程目前尚存在爭(zhēng)議。一些研究顯示，AIDS/ TB 患者對(duì)于 6 個(gè)月的抗結(jié)核治療反應(yīng)良好，抗結(jié)核治療的失敗率和復(fù)發(fā)率與非 AIDS 患者相當(dāng)，但晚期 AIDS 患者抗結(jié)核治療的療程是否也為 6 個(gè)月目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。另一項(xiàng)研究顯示，在 AIDS/TB 患者中，6 個(gè)月療程較 9 或 12 個(gè)月療程的 TB 復(fù)發(fā)率要高。對(duì)于絕大多數(shù)患者而言，6 個(gè)月的療程是足夠的，對(duì)抗結(jié)核治療的反應(yīng)延遲 ( 即在抗結(jié)核治療 2 個(gè)月后仍有 TB 相關(guān)臨床表現(xiàn)或者 MTB 培養(yǎng)仍為陽(yáng)性 ) 或 X 線胸片上出現(xiàn)空調(diào)的 TB 患者，抗結(jié)核治療療程應(yīng)延長(zhǎng)至 9 個(gè)月。

　　盡管非 MTB 感染在 AIDS 合并分枝桿菌感染中占有較高比例，但 TB 仍占多數(shù)。因此，對(duì)于抗酸染色陽(yáng)性的患者通常按照 TB 進(jìn)行治療，但是對(duì)于治療反應(yīng)差或病變累及肝臟、骨髓、脾臟、腹腔等多個(gè)部位的患者應(yīng)注意非 MTB 病的可能，必要時(shí)可聯(lián)用抗非 MTB 的藥物。

　　由于發(fā)生與 AIDS 患者的 LTBI 極易進(jìn)展為活動(dòng)性 TB，因此對(duì)于 AIDS 合并 LTBI 者，建議給予預(yù)防性治療。LTBI 預(yù)防性治療的藥物可選用異煙肼或 RIF[2]。需要主要在進(jìn)行 LTBI 預(yù)防性治療之前應(yīng)除外活動(dòng)性結(jié)核的診斷。

3.3  AIDS/TB 患者的 ART 對(duì)于 HIV 與 TB 合并感染者 ART 的主要問(wèn)題是 ART 的時(shí)機(jī) ( 即在抗結(jié)核治療后多長(zhǎng)時(shí)間給予 ART)，以往指南常建議根據(jù)患者 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)決定 ART 的時(shí)機(jī)。為了減少 MTB 的空氣傳播性，抗結(jié)核治療應(yīng)盡早進(jìn)行，早期 ( 在抗結(jié)核治療后的 2~4 周內(nèi) ) 進(jìn)行 ART 有助于阻止 HIV 疾病的進(jìn)展，但同時(shí)有可能增加藥物的不良反應(yīng)以及 IRIS 的發(fā)生率，嚴(yán)重時(shí)需要停止 ART 和抗結(jié)核治療。南非的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于 AIDS/ TB 患者，早期 ART( 在抗結(jié)核治療期間盡早開(kāi)始 ART) 有助于降低合并感染者的病死率 [12]。一項(xiàng)研究顯示 , 在 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤ 200× 10-6/L 的患者，早期 ART( 在抗結(jié)核治療后 2 周開(kāi)始 ) 有助于提高合并感染者的生存率 [13]。然而，另一研究卻未能顯示早期 ART 可降低合并感染患者的病死率，但該研究仍顯示在 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) <50×10-6/L 的患者，早期 ART 有助于降低合并感染者病死率以及 HIV 相關(guān)性疾病的發(fā)生率 [14]。近年研究提示，對(duì)于 AIDS/TB 患者均建議給予 ART，且建議盡可早地進(jìn)行 ART[15]。目前美國(guó)抗病毒指南建議的治療時(shí)機(jī)如下 ：對(duì)于 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) <50×10-6/L 的患者，應(yīng)在抗結(jié)核治療 2 周內(nèi)開(kāi)始 ART ；CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥ 50×10-6/L 的患者，如病情較嚴(yán)重，需要在抗結(jié)核 2~4 周內(nèi) ART，如病情較輕，則可在抗結(jié)核 2~4 周后再開(kāi)始 ART，但也應(yīng)在抗結(jié)核 8~12 周內(nèi)開(kāi)始 ART。

 HIV 與 TB 合并感染者的治療應(yīng)注意藥物間相互作用 [2]。利福霉素是短程抗結(jié)核治療方案中的基本藥物，但是利福霉素與常用抗 HIV 藥物，即 PI 和 NNRTI 之間存在相互作用，對(duì)肝臟 P450 酶系統(tǒng)的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致藥物代謝發(fā)生改變。在目前臨床應(yīng)用的利福霉素中，RIF 是最強(qiáng)的肝臟 P450 酶誘導(dǎo)劑，利福布丁的誘導(dǎo)作用明顯低于 RIF。盡管利福霉素與抗病毒藥物存在相互作用，但利福霉素仍需應(yīng)用于接受 ART 的 AIDS/TB 患者中。RIF 或利福布丁均可與 NNRTI 合用，利福布丁可以與 PI 或 NNRTI( 除地拉韋定 ) 合用，但在某些合用方案中利福布丁和抗病毒藥物的劑量可能需要進(jìn)行調(diào)整。依非韋倫 (EFV) ＋ 2 個(gè) NNRTI 的抗病毒方案與 RIF合用時(shí)仍能取得良好的抗病毒療效。RIF 不能與奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、阿扎那韋及增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑合用。WHO 抗病毒指南建議 HIV 與 TB 合并感染者選擇含 EFV 的 ART 方案。

3.4  TB 相關(guān)性 IRISAIDS/TB 患者接受 ART 時(shí)，由于其免疫系統(tǒng)對(duì)炎癥反應(yīng)能力的加強(qiáng)，在最初的幾個(gè)月內(nèi) ( 通常發(fā)生于 ART 后的 1~6 周 )，其 TB 的癥狀可能加重。AIDS/TB 患者中 IRIS 發(fā)生率為7%~36%，在 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) <50×10-6/L 的患者中較為常見(jiàn) [2]。除了發(fā)熱外，患者可有胸膜浸潤(rùn)或者新 TB 灶的出現(xiàn)，同時(shí)縱隔淋巴結(jié)或外周淋巴結(jié)腫大，皮膚或內(nèi)臟出現(xiàn)結(jié)核膿腫、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎或骨髓炎等。即使在 ART 前已經(jīng)進(jìn)行了積極的抗結(jié)核治療，仍無(wú)法避免 TB 相關(guān)性 IRIS 的發(fā)生。 AIDS 患者出現(xiàn) TB 相關(guān)性 IRIS 可使病情加重甚至死亡。對(duì)于輕度的 IRIS 可使用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行治療，無(wú)需調(diào)整抗病毒和抗結(jié)核治療方案，對(duì)于重度 IRIS 患者可使用激素進(jìn)行治療。