【同行分享】肺結(jié)核合并糖尿病研究進(jìn)展

桂徐蔚，沙   巍

作者單位：同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床診療中心，上海市結(jié)核?。ǚ危┲攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433. DOI：10.7504/nk2015070107

摘要 ：近十年來，糖尿病患者的不斷增長對全球結(jié)核病的控制造成了威脅，糖尿病患者代謝紊亂、營養(yǎng)不良、免疫功能損害是易并發(fā)肺結(jié)核的主要原因，合并糖尿病的肺結(jié)核患者癥狀嚴(yán)重，病情進(jìn)展迅速，治療效果欠佳，因而有必要在糖尿病和肺結(jié)核患者之間進(jìn)行雙向篩選，重視合并糖尿病肺結(jié)核患者的早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷和規(guī)范治療將有助于降低肺結(jié)核的發(fā)病率，對全球結(jié)核病的控制做出重要貢獻(xiàn)。

關(guān)鍵詞 ：肺結(jié)核 ；糖尿病

      目前估計(jì)，全球有 2.85 億的糖尿病患者，2030 年將達(dá)到 4.39 億 [1]，同時(shí)有 960 萬至 1360 萬的結(jié) 核患者，每年死亡 110 萬至 170 萬 [2]。糖尿病患者的不斷增長對全球結(jié)核病的控制造成了威脅。從 1994 年起實(shí)施的直接督導(dǎo)短程化療 (DOTS) 策略已將肺結(jié)核的治愈率提高到 85% 以上，然而該戰(zhàn)略對降低結(jié)核病的發(fā)病率的影響并不明顯 [3]。在 20 世 紀(jì)早期，糖尿病和肺結(jié)核曾引起廣泛關(guān)注，但是隨著治療效果較好的藥物相繼被發(fā)現(xiàn)，兩者逐漸被人遺忘。近十年來隨著全球糖尿病患者的增多，糖尿病 和肺結(jié)核患者之間的聯(lián)系再次受到關(guān)注，尤其是發(fā) 展中國家糖尿病和肺結(jié)核的發(fā)病率將同步增長，迫 使我們重新重視這個(gè)問題。糖尿病患者的病理生理學(xué)特征 (低 γ- 干擾素水平、肺微血管病變、腎功能 衰竭和微量營養(yǎng)素缺乏) 不僅增加罹患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)而且也導(dǎo)致結(jié)核病治療效果欠佳，對合并糖尿病 導(dǎo)致療效不確定的肺結(jié)核患者進(jìn)行干預(yù)、增加治愈 率是迫在眉睫。

1   糖尿病對肺結(jié)核流行的影響

      研究表明，全球 5%~30% 的肺結(jié)核患者同時(shí)罹患糖尿病 [4-9]。我國兩病并發(fā)率為 16%~24%[10]。從 20 世紀(jì) 30 年代起的研究證實(shí)，糖尿病患者肺結(jié)核 的發(fā)病率是非糖尿病患者的 3~4 倍 [11-16]。也有研究 表明，合并糖尿病患者耐藥結(jié)核的發(fā)病率是非糖尿 病患者的 3.5 倍 [17]。有研究又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)年輕的糖尿病患者結(jié)核病的發(fā)病率更高，意味著相似的糖尿病患病率在發(fā)展中國家對結(jié)核流行的影響更大 [18]。 對個(gè)人來講，感染人免疫缺陷病毒 (HIV) 可能是結(jié)核發(fā)病的最危險(xiǎn)因素，但就整個(gè)人類而言糖尿病對肺結(jié)核發(fā)病的影響更重大。例如，印度的研究表明糖尿病引起的肺結(jié)核發(fā)病占14.8%而HIV 僅占3.4%[19]。2 型糖尿病 (T2DM) 較常見，但研究表明，1 型糖尿病 (T1DM) 引起肺結(jié)核的發(fā)病率是 T2DM 的 3~5 倍 [20]，這可能是與T1DM 病程長，血糖 控制差有關(guān)。肺結(jié)核患者合并T2DM具有隱匿性， 不容易被發(fā)現(xiàn)，因而需要常規(guī)血糖及糖化血紅蛋白 (HbA1c) 檢查。全世界糖尿病發(fā)病率增長將帶動(dòng)肺結(jié)核發(fā)病率的增長，在發(fā)展中國家尤為明顯。糖尿病與肺結(jié)核并發(fā)的順序?yàn)樘悄虿∠扔诜谓Y(jié)核占 70%~85%，其次為同時(shí)發(fā)現(xiàn)，或肺結(jié)核先于糖尿病。

2   糖尿病合并肺結(jié)核的遺傳易感性和發(fā)病機(jī)制

       人白細(xì)胞抗原(HLA)在結(jié)核病的發(fā)病中可能起重要作用。HLAⅡ類基因分子在結(jié)合了結(jié)核分 枝桿菌的致病性肽后將其遞呈給 CD4 T 細(xì)胞，觸發(fā)了由它介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。有研究提示 HLADRBI*09基因與肺結(jié)核合并T1DM有較高的相關(guān)性，HLA-A2、HLA-B15、DR3、DR6 和與肺結(jié)核合并 T1DM 的預(yù)后有較強(qiáng)的相關(guān)關(guān)系，DRBI*09 基因在肺結(jié)核合并 T2DM 的發(fā)病中起一定作用。細(xì)胞免疫在糖尿病和肺結(jié)核的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，盡管 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫增強(qiáng)和細(xì)胞毒作用對結(jié)核分枝桿菌的繁殖或擴(kuò)散有抑制和破壞作用，但它同時(shí)也可損傷正常胰島組織和肺組織，這也是糖尿病易繼發(fā)肺結(jié)核的重要原因之一。糖尿病患者代謝紊亂、營養(yǎng)不良、免疫功能損害是易并發(fā)肺結(jié)核的主要原因。有研究表明，糖尿病、糖尿病合并肺結(jié)核及肺結(jié)核患者外周血 CD8 細(xì)胞均明顯高于正常人，CD8 細(xì)胞的升高，其細(xì)胞毒作用再結(jié)合白介素 (IL)-1 可直接導(dǎo)致胰島細(xì)胞的損傷，在 T1DM 的發(fā)生發(fā)展中起 重要作用 ；作用于肺靶器官時(shí)，聯(lián)合結(jié)核分枝桿菌的索狀因子 (cord factor)，直接破壞肺組織，導(dǎo)致干酪樣壞死及空洞形成。糖尿病患者肺泡巨噬細(xì)胞 HLA- Ⅱ類抗原 mRNA 的表達(dá)降低，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞 HLA- Ⅱ類抗原表達(dá)減少，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞識(shí)別和遞呈能力下降是引起糖尿病患者好發(fā)肺結(jié)核的又一原因 [26]。

3   糖尿病對肺結(jié)核臨床表現(xiàn)的影響

      研究表明 ：(1) 初治或復(fù)治肺結(jié)核患者糖尿病的患病率并無明顯不同 [15]。(2)糖尿病患者和非糖尿病患者合并結(jié)核發(fā)病的性別無明顯差異 [27]。(3) 糖尿病血糖控制良好者并不影響肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)，控制不良者常起病較重，較急，咳嗽、咳痰、發(fā)熱，盜汗乏力，痰血等癥狀較嚴(yán)重，病情進(jìn)展迅速，可短期內(nèi)出現(xiàn)滲出、浸潤，結(jié)核病變?nèi)菀滓夯瘔乃?，可很?形成空洞造成病菌播散。(4)糖尿病患者肺外結(jié)核的發(fā)病率要低于非糖尿病患者 [28-29]。 肺結(jié)核合并糖尿病患者 X 線胸片及胸 CT多呈大片狀密度增高影，呈浸潤型改變，范圍廣，常侵犯多個(gè)肺野、干酪改變多見、排菌量高，播散明顯，易形成空洞，且以無壁空洞多見，傳染性強(qiáng)，常易與肺炎、肺化膿癥表現(xiàn)混淆，時(shí)有團(tuán)塊狀改變與肺癌不易區(qū)別，這與糖尿病合并肺結(jié)核易形成干酪樣病灶有關(guān)。

4   有必要在糖尿病和肺結(jié)核患者間進(jìn)行雙向篩選

4.1   在糖尿病人群中篩選肺結(jié)核患者  糖尿病合并肺結(jié)核的發(fā)病率非常高，在糖尿病患者尤其是血糖控制欠佳患者中，篩選有助于發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者，肺結(jié)核患者中篩選發(fā)現(xiàn)糖尿病的患病率 1.9%~35.0%，在肺結(jié)核患者中篩選糖尿病可避免因遺漏糖尿病而造成肺結(jié)核患者治療效果欠佳。患者在結(jié)核的治療過程中會(huì)出現(xiàn)短暫的應(yīng)激性高血糖導(dǎo)致過診糖尿病，因此選擇合適的篩查時(shí)機(jī)非常重要。

4.2   在肺結(jié)核人群中篩選糖尿病患者  2011年9 月，世界衛(wèi)生組織 (WHO)、全球抗擊肺結(jié)核聯(lián)盟、 世界糖尿病基金會(huì)、國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)與中國疾控中心合作在6所結(jié)核病醫(yī)院篩查了超過 9000 例結(jié)核病患者，發(fā)現(xiàn) 13% 的結(jié)核病患者同時(shí)患有糖尿病，其中 10% 的患者在此前知曉自己患有糖尿病，而 3% 的患者并不知情。上述研究結(jié)論推廣 至全國，可以估算出，我國大約 3 萬例結(jié)核病患者并 不了解自己同時(shí)患有糖尿病。因而，在肺結(jié)核患者中進(jìn)行空腹和餐后 2 h 血糖及 HbA1c 的篩查將有助于發(fā)現(xiàn)隱匿的糖尿病，也能提高結(jié)核病的治愈率。

5   聯(lián)合治療糖尿病和肺結(jié)核

5.1  肺結(jié)核合并糖尿病患者糖尿病的治療   許多降糖藥都可以應(yīng)用。最重要的是促進(jìn)胰島素分泌的磺脲類和米格列奈、二甲雙胍、噻唑烷二酮類 (TZD) 和胰島素。磺脲類及TZD通過肝臟的細(xì)胞色素P450系列酶在肝臟代謝。利福平是 P450 酶的誘導(dǎo)劑一些降糖藥與利福平同時(shí)使用時(shí)血漿濃度明顯降低，異煙肼是一些酶的抑制劑，嚴(yán)重影響這些與 CYP2C9 酶代謝有關(guān)的磺脲類藥物的血藥濃度，然而一般而言利福平的誘導(dǎo)作用強(qiáng)于異煙肼的抑制作 用，一般利福平和異煙肼聯(lián)合應(yīng)用能降低降糖藥的血漿濃度 [30-32]。異煙肼和利福平對胰島素代謝的影響目前還不清楚。胰島素可能是在肝臟中通過胰島 素降解酶 (IDE) 水解連接 A 和 B 鏈的二硫鍵進(jìn)行降 解。其他一些藥物如吡嗪酰胺(PZA)和EMB與降糖藥之間的相互影響也尚未明確，但是氟喹諾酮類 尤其是加替沙星會(huì)引起糖代謝紊亂。 綜上，開始或停止給予接受口服降糖藥的肺結(jié) 核合并糖尿病患者利福平治療時(shí)都應(yīng)監(jiān)測血糖。應(yīng) 用利福平 1 周后其對降糖藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用完全顯現(xiàn)，停藥 2 周后消失。二甲雙胍代謝不受利福 平的影響，可能是較好的替代藥物，但是缺點(diǎn)是與其 他抗結(jié)核藥物聯(lián)用30%的患者會(huì)感到胃腸道不適 降低治療依從性和效果 [33]。 總之，利福平降低磺脲類和 TZD 的血藥濃度， 影響血糖控制，胰島素注射不方便限制了使用，二甲雙胍可能是比較理想的肺結(jié)核合并糖尿病的降糖藥物，但尚須進(jìn)一步證實(shí)。

5.2  肺結(jié)核合并糖尿病患者結(jié)核病的治療   同樣采用 WHO 推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，利福平是治療的基石。多數(shù)指南建議體重＜ 50 kg 的患者給予利福平 450 mg/d，≥ 50 kg 患者 600 mg/d。根據(jù)糖尿病患 者的體重調(diào)整藥物劑量，尤其是治療的后期，由于患 者的體重有可能增加，需注意調(diào)整。降糖藥物不影響抗結(jié)核藥物的血藥濃度。另一個(gè)重要問題是糖尿病是否影響肺結(jié)核的治療結(jié)果。在胰島素用于 T1DM 之前的年代，許多合并肺結(jié)核的患者死亡，隨著 1922 年胰島素應(yīng)用于臨床，盡管血糖控制欠佳的糖尿病患者合并活動(dòng)性肺結(jié)核治療難度仍然較大，但局面已完全扭轉(zhuǎn)。最近的研究顯示，經(jīng)過 2 個(gè)月的治療后糖尿病與非糖尿 病患者的痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [34]。但也有研究表明，合并糖尿病的肺結(jié)核治療失敗率及病死率都較高 [35]，因而必須加強(qiáng)肺結(jié)核患者糖尿病的篩查，嚴(yán)格控制血糖，加強(qiáng)血糖監(jiān)測。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的肺結(jié)核患者適當(dāng)延長療程能降低復(fù)發(fā)率 [36]。由于缺乏高質(zhì)量前瞻性隨機(jī)對照開放多中心臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，所以糖尿病對不同類型肺結(jié)核治療方案的影響有待進(jìn)一步研究。

總之，糖尿病合并肺結(jié)核的診治任重而道遠(yuǎn)。目前仍有許多問題亟待解決，例如 ：(1) 糖尿病病程和血糖控制情況對肺結(jié)核發(fā)生的影響。(2)其他結(jié)核病危險(xiǎn)因素與糖尿病的相互作用。(3)糖尿病對不同類型結(jié)核的影響，包括肺外結(jié)核。(4) 糖尿病和結(jié)核耐藥之間的關(guān)系等。我們在不斷探究的同時(shí)重視合并糖尿病肺結(jié)核患者的早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷和規(guī)范治療將有助于降低肺結(jié)核的發(fā)病率，對全球結(jié)核病的控制做出重要貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：見原文。